*仅供医学专科东说念主士阅读参考

抗HER2调理合理派兵列阵，优化诊疗政策。

跟着精确医疗的发展，胃癌的分子靶向调理越来越受到感情，其中HER2是胃癌规模的伏击研发靶点，抗HER2调理临床料想明确，期骗较为时时。曲妥珠单抗是晚期HER2阳性胃癌患者调理的一线用药，有关词，这种个体化调理仍然濒临着明锐性不及及耐药问题。比年来，新式药物的出现和皆集模式的探索使得抗HER2调理有野心日渐丰富，尤其是抗HER2抗体偶联药物（ADC）为HER2阳性晚期胃癌调理带来里程碑式的突破，重塑了HER2阳性晚期胃癌诊疗风光。围绕胃癌抗HER2调理的排兵列阵和全程责罚话题，医学界频说念特地邀请浙江大学医学院从属邵逸夫病院潘宏铭解释和复旦大学从属中山病院刘天舒解释，共享真知卓见。

乘风破浪，HER2阳性晚期胃癌诊疗政策

逐步由一线向二线、三线拓展

2010年，跟着ToGA征询[1]的横空出世，胃癌规模出生了第一个明确靶点——HER2，这是群众首个阐发靶向调理能蔓延晚期胃癌生涯技术的大型Ⅲ期临床熟谙，曲妥珠单抗也成为了第一个在胃癌上探索得胜的分子靶向药物，宣告了胃癌靶向调理时期的到来，奠定了曲妥珠单抗+化疗的一线法式调理地位。有关词，之后十年间该规模征询进展缓慢。跟着免疫时期的到来，征询者初始尝试在曲妥珠单抗皆集化疗基础上加上免疫检查点阻止剂，以期进一步改善HER2阳性晚期胃癌患者预后。KEYNOTE-811征询[2]阐发，在抗HER2调理皆集化疗基础上加上免疫调理不错进一步提高客不雅缓解率（ORR）、无进展生涯期（PFS）以及总生涯期（OS），该征询进一步改写了HER2阳性晚期胃癌一线调理风光，靶向+化疗+免疫成为PD-L1阳性且HER2阳性晚期胃癌新的法式调理推选。

HER2阳性胃癌在一线调理征询取得显耀后果，但针对HER2阳性晚期胃癌二线及后线调理的多项征询均以失败告终。比年来HER2阳性晚期胃癌的二线及后线调理堕入瓶颈，患者的调理选拔及生涯获益有限，亟需探索新的调理政策以自傲未尽之需。新式ADC药物的出现为HER2阳性晚期胃癌患者带来了调理新机遇，并展现出前所未有的后线调理获益。

在后线调理规模，德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201，商品名：优赫得）是国际上首个获批HER2阳性晚期胃癌适宜症的ADC药物。DESTINY-Gastric01（DG01）[3]收尾阐发T-DXd后线调理HER2阳性晚期胃癌，中位OS初次突破1年大关，达到12.5个月。C008征询[4]收尾自满，维迪西妥单抗（RC48）用于HER2过抒发（IHC3+或2+）且既往承袭过≥2种系统化疗的局部晚期或转换性胃癌患者，中位PFS为4.1个月，中位OS为7.6个月。2021年，RC48在国内上市，为国内HER2阳性晚期胃癌患者提供了三线调理选拔。DESTINY-Gastric06征询（DG06）[5]进一步考据了T-DXd在中国HER2阳性晚期胃癌调理方面的临床价值，自傲了中国HER2阳性胃癌患者的未尽之需。在二线调理规模，DESTINY-Gastric02征询（DG02）[6]是HER2阳性晚期胃癌二线调理进一步揭示了T-DXd二线调理HER2阳性晚期胃癌的深广出路。

更正推行，T-DXd改写国表里指南，

改变中国胃癌诊疗风光

基于DG系列征询后果，近期T-DXd在国内获批上市，用于调理既往承袭过两种或两种以上调理有野心的局部晚期或转换性HER2阳性成东说念主胃或胃食管衔尾部腺癌患者，中国晚期胃癌患者迎来了全新的后线药物调理选拔。DG01征询中，共纳入了187例既往承袭过≥2线调理HER2阳性晚期胃癌患者，2:1立地承袭T-DXd或化疗调理。收尾自满，T-DXd组经零丁评审委员会（IRC）评估的ORR为51.3%，其中9%的患者能得到疾病十足缓解（CR）；而化疗组仅为14.3%，无CR患者。T-DXd组疾病戒指率（DCR）达85.7%，辅导近9成患者承袭T-DXd调理后疾病能得到戒指。T-DXd组的中位OS（12.5个月 vs 8.4个月）以及中位PFS（5.6个月 vs 3.5个月）均显耀高于化疗组。

图1. DESTINY-Gastric01征询OS生涯弧线图

T-DXd初次使HER2阳性晚期胃癌三线及三线以上患者的中位OS突破1年，改善了好多患者的生涯期。基于DG01征询后果，T-DXd得到NCCN、ASCO和ESMO国际泰斗指南的推选，算作HER2阳性胃癌三线及以上调理的优选有野心[7-9]。而在国内，2024年4月CSCO胃癌诊疗指南也进行了更新，初次将T-DXd纳入三线及以上调理推选[10]。T-DXd新适宜证的获批，龙套了现时HER2阳性晚期胃癌患者调理选拔有限、生涯期受限的僵局，为中国胃癌患者带来更永恒的生涯突破，改写了中国胃癌诊疗风光。

在二线调理规模，T-DXd的DG02征询[6]旨在评估T-DXd二线调理HER2阳性晚期胃癌的疗效和安全性。在中位随访技术10.2个月时，承袭T-DXd调理患者经IRC考据的ORR为42%，中位OS为12.1个月。基于DG02征询的突破性后果，NCCN、ESMO、ASCO指南均将T-DXd算作HER2阳性晚期胃癌患者二线调理的法式调理有野心[7-9]。

图2. DESTINY-Gastric02征询收尾

放眼“胃”来，皆集调理、线数前移

是HER2阳性晚期胃癌的热门征询场所

由于胃癌异质性较高，较长技术的曲妥珠单抗调默契导致继发性耐药，耐药机制格外复杂，触及到多种基因、信号通路及代谢和肿瘤免疫微环境的改变，耐药问题仍然是晚期胃癌患者调理濒临的重大挑战。当今ADC药物征询走头无路，鉴于ADC单药在胃癌二线、三线调理中展现出讲究的有用率，征询者们已不自傲于近况，也初始积极探索其耐药后的征询场所，ADC皆集免疫调理、同期阻断HER2和其他靶点是克服耐药的潜在调理政策，举例DESTINY-Gastric03（DG03）征询正在探索在T-DXd皆集或不皆集化疗的基础上加入帕博利珠单抗的疗效与安全性。

不仅如斯，征询者们正在探索将ADC药物进一步股东至一线调理以及新扶植调理等更早期的调理阶段。笃信通过充分发扬各自的药理学本性，想象不同的皆集有野心，将来将为胃癌一线调理患者提供更多更有用的调理选拔。在患者选拔方面，将来将不局限于传统的HER2强阳性胃癌患者。DG01征询同步纳入了HER2低抒发东说念主群进行探索性分析[8]，在IHC2+/ISH-东说念主群中，承袭T-DXd调理ORR达26.3%，中位OS达7.8月，中位PFS达4.4月，DCR达89.5%；在IHC1+东说念主群中相通获益，自满出T-DXd调理HER2低抒发东说念主群的极大潜质。因此，将来ADC药物不仅将彭胀至更早期的调理阶段，也将扩大适宜东说念主群边界。比年来，ADC药物发展飞快，其期骗边界已不局限于抗HER2 ADC药物。当今，针对多样靶点的ADC药物推而广之，开采愈加新式的ADC药物具有讲究的期骗出路。

记忆

新式ADC药物为HER2阳性晚期胃癌的调理和预后带来了蜕变性的改变，当今T-DXd在我国也曾获批用于HER2阳性晚期胃癌的三线调理，为我国胃癌患者带来了新的调理朝阳。跟着临床征询的束缚长远和药物期骗的时时履行，笃信这一药物将为更多患者带来生涯获益和生活质料的进步。关于晚期胃癌的调理，临床大夫需要进行合理排兵列阵，拟定科学的全程责罚有野心，智商切实为患者带来最大、最多的生涯获益。期待将来能有更多创新药物和调理有野心的自满，共同推动胃癌调理规模的越过与发展。

群众简介

潘宏铭 解释

浙江大学从属邵逸夫病院主任医师、解释、博士导师

国度新药审评群众

国度合理用药肿瘤药物群众委员会委员

国度卫健委继教中心肿瘤学抽象组组长

中国抗癌协会理事及肿瘤靶向调理专委会主任委员

中国临床肿瘤学会常务理事

CSCO相沿和康复群众委员会主任委员

发表SCI论文200余篇，主捏和投入临床熟谙340多项，主编由东说念主民卫生出书社等出书的《肿瘤免疫调理严重不良反馈案例分析》、《CSCO肿瘤患者养分调理指南》、 《CSCO肿瘤恶液质诊疗指南》、《肿瘤化疗的毒副反馈和防治》、《肿瘤内科诊治政策》、《肿瘤内科合理调理和用药妙技》、《消化说念肿瘤合理用药指南》等，主捏国度紧要新药创制专项、国度当然科学基金和浙江省紧要科技专项等课题10多项,2022年获东说念主民名医超卓成就奖。

群众简介

刘天舒 解释

主任医师、博士生导师

复旦大学从属中山病院肿瘤内科主任、肿瘤防护与筛查部主任、肿瘤早期征询病房东任

上海市肿瘤化疗质料戒指中心主任

中华医学会临床流行病学与循证医学分会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员

中国医师协会肿瘤学分会常委

中国女医师协会临床肿瘤专委会副主任委员

上海市医学会临床流行病学与循证医学专科主任委员

上海市医学会肿瘤内科分会委员兼文牍

上海市医师协会肿瘤学分会委员兼文牍

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参考文件：

[1]Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.

[2]Yelena Y. Janjigian，et al. Pembrolizumab plus Trastuzumab and Chemotherapy for HER-2+ Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction（mG/GEJ）Adenocarcinoma: Survival results from the Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled KEYNOTE-811 Study.2023 ESMO,Abstract 1511O.

[3]Shitara K Bang YJ,Iwasa S,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer.N Engl J Med 2020;382:2419-2430.

[4]Zhi P et al.A phase II study of efficacy and safety of RC48-ADC in patients with locally advanced or metastatic HER2-overexpressing gastric or gastroesophageal junction cancers.Journal of Clinical Oncology 38(15_suppl):4560-4560.

[5]Shen L, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia.172P.

[6]Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2.

[7]NCCN Gastric Cancer. 2023 V1.

[8]Lordick F, Carneiro F, Cascinu S, et al. ESMO Gastric Cancer Living Guideline, v1.1 July 2023.https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-gastric-cancer-living-guideline

[9]Shah MA, Kennedy EB, Alarcon-Rozas AE, et al. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2023 Mar 1;41(7):1470-1491.

[10]中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024.

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