*仅供医学专科东谈主士阅读参考开云体育(中国)官方网站

BTC精确靶向养息异日可期。

胆谈系统（BTC）是一种较为疏远的恶性肿瘤类型，但在以前的十年中，BTC发病率络续高潮。从剖解结构来看，BTC可分为肝内胆管癌（iCCA）、肝外胆管癌（eCCA）、胆囊癌（GBC）和壶腹癌。尽管手术切除当今是BTC惟一的诊治技术，但仅约30%的患者不错进行手术，且术后两年内复发率高达75%[1]。晚期不行切除或升沉性BTC一线养息的圭臬养息是在吉西他滨+顺铂的化疗基础上聚积免疫查验点扼制剂，二线养息采选有限，因此寻找更灵验的系总揽疗战略成为现时权衡的要点。

01

BTC的靶点与养息设施

跟着对胆谈系统恶性肿瘤生物学特征的深入深切，靶向养息渐渐在养息战略中占据进攻地位。当今约40%的胆谈系统恶性肿瘤患者捎带可靶向的分子蜕变，这些蜕变在不同剖解位置的肿瘤中流露出显耀各别[2]。举例，iCCA中较常见的分子蜕变包括BRAF V600E、FGFR2交融以及IDH1/2突变等。当今，可用于BTC靶向养息的设施较多，阐发其作用位点可大致分类如下。

· IDH

IDH1/2突变在约莫10-20%的BTC患者中出现[3]。艾伏尼布是好意思国食物药品监督处置局（FDA）批准的首个口服IDH1扼制剂，用于养息IDH突变的BTC患者。ClarlDHy权衡[4]评估了艾伏尼布对比抚慰剂用于不行切除或升沉性IDH1突变胆管癌患者的疗效，遵循浮现中位无进展活命期（mPFS）为2.7个月（vs1.4个月），中位总活命期（mOS）为10.3个月（vs5.1个月），客不雅缓解率（ORR）为2.4%。

· FGFR

在9%-15%的BTC患者中可发现FGFR基因突变，是BTC患者中仅次于IDH的第二常见基因突变，确实统共iCCA患者中王人能发现FGFR突变[5]。FDA照旧批准FGFR扼制剂佩米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼用于二线及二线以上养息中捎带FGFR2交融或重排的BTC患者。佩米替尼在Ⅱ期FIGHT-202权衡[6]中浮现了其在经治FGFR2交融/重排的CCA患者中疗效可不雅，mOS为17.5个月，mPFS为7个月，ORR为37%，疾病截止率（DCR）为82.4%。当今，佩米替尼单药或聚积的多项临床西席正在进行中。

· HER2

在5%-20%的胆管癌和15%-30%的胆囊癌中不雅察到HER2扩增或过抒发。MyPathway权衡[7]评估了帕妥珠单抗聚积曲妥珠单抗养息HER2扩增升沉性CCA患者的疗效，遵循浮现ORR为23%，mPFS为4个月，mOS为10.9个月，安全性讲究。

· BRAF

在约5%的iCCA患者中不雅察到BRAF突变，其中最常见的是BRAF V600E[8]。ROAR权衡[9]浮现，继承达拉非尼聚积曲好意思替尼养息的BRAF V600E突变BTC患者，经权衡者评估的ORR达47%，mPFS为9个月，mOS达14个月。FDA于2022年6月批准达拉非尼和曲好意思替尼用于养息B-RAF V600E突变的BTC二线养息。

· NTRK

约有0.1%的BTC患者NTRK交融阳性，NCCN指南推选使用恩曲替尼和拉罗替尼养息。其中，恩曲替尼是针对ROS1、ALK及NTRK交融的泛靶点药物。ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2权衡亚组遵循浮现在13例亚洲NTRK交融基因阳性实体瘤患者中，恩曲替尼的ORR达到69.2%，mDOR为10.4个月，mPFS为14.9个月。另外，拉罗替尼养息NTRK交融突变的实体瘤患者也浮现出讲究的疗效。

· RET

NCCN指南推选塞普替尼和普拉替尼两款RET扼制剂用于RET基因交融阳性的BTC患者。Ⅰ/Ⅱ期ARROW权衡评估了普拉替尼在26例晚期RET突变实体瘤患者中的疗效，在纳入的3例胆管癌患者中，2例达到部分缓解，1例病情幽静。LIBRETTO-001权衡[10]遵循浮现塞普替尼养息RET交融阳性非肺癌和甲状腺癌的其他实体瘤，ORR为43.9%，mPFS为13.2个月，mOS为18个月，安全性讲究。

02

权衡进展与异日瞻望

卓绝40%的晚期BTC患者捎带可靶向的基因变异，这为BTC的精确靶向养息提供了率领。CSCO、NCCN及ESMO等多项指南及共鸣明确指出关于晚期胆管癌患者推选进行FGFR2、IDH1、NTRK、HER2等基因检测。以FGFR2、IDH1等为代表的新靶点养息的尝试让咱们看到了晨曦，多项探索靶向养息在晚期BTC中的疗效的联系权衡也在吵吵闹闹开展之中。尽管多种靶向养息已得回FDA批准，但BTC患者的靶向养息仍面对着诸多挑战。由于肿瘤的异质性，不同肿瘤细胞的分子蜕变方面可能存在各别，这导致特定靶向养息只对部分患者灵验。肿瘤在靶向养息历程中可能出现耐药性，肿瘤细胞时常会发展出新的突变或蜕变信号通路来相悖药物作用，使得正本灵验的靶向药物失去疗效。因此，权衡胆谈肿瘤靶向养息药物的耐药机制显得尤为进攻。

此外，早期临床西席中对肿瘤微环境、抗性机制和生物象征物的分析，为可能的养息反馈预测因子和新式聚积养息战略提供了视力。异日的权衡和正在进行的临床西席将陆续优化和考证靶向养息设施，为BTC的系总揽疗战略提供新的可能性。同期，咱们还需要愈加转换的临床西席推测打算，以改善患者预后并加快和裁汰胆谈系统恶性肿瘤患者新药建造的本钱。终末，沟通BTC靶向养息的生物象征物权衡仍在发展中，亟需概况预测靶向养息反馈和养息联系毒性的生物象征物，进一步深入权衡胆谈肿瘤的分子机制，并寻求更灵验的靶向养息设施，以期为晚期BTC患者提供更优的临床养息决策。

精彩资讯等你来

参考文件：

[1]Primrose, J.N., et al., 2019. Capecitabine compared with observation in resected biliary tract cancer (BILCAP): a randomised, controlled, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol. 20 (5), 663–673.

[2]Fassan, M., et al., 2024. Practical guidelines for molecular testing of cholangiocarcinoma in clinical practice: Italian experts’ position paper. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 194, 104224.

[3]Boerner, T., et al., 2021. Genetic Determinants of Outcome in Intrahepatic Cholangiocarcinoma. Hepatology 74 (3), 1429–1444.

[4]Zhu AX,et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1669-1677.

[5]Ross, J.S., et al., 2014. New routes to targeted therapy of intrahepatic cholangiocarcinomas revealed by next-generation sequencing. Oncologist 19 (3), 235–242.

[6]Abou-Alfa GK,et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):671-684.

[7]Javle M,et al. Pertuzumab and trastuzumab for HER2-positive, metastatic biliary tract cancer (MyPathway): a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. Lancet Oncol. 2021 Sep;22(9):1290-1300.

[8]Kim, K.B., et al., 2013. Phase II study of the MEK1/MEK2 inhibitor trametinib in patients with metastatic BRAF-mutant cutaneous melanoma previously treated with or without a BRAF inhibitor. J. Clin. Oncol. 31 (4), 482–489.

[9]Subbiah V,et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant anaplastic thyroid cancer: updated analysis from the phase II ROAR basket study. Ann Oncol. 2022 Apr;33(4):406-415.

[10]Subbiah V,et al. Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial. Lancet Oncol. 2022 Oct;23(10):1261-1273.

审批编号：CN-142352灵验期至：2024-12-31

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专科东谈主士参考

* 此文仅用于向医学东谈主士提供科学信息，不代表本平台不雅点